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 ARTICLE VOL 14/10-11 - 2012  - pp.583-588  - doi:10.1007/s10269-012-2222-1
TITRE
Inhibiteur de tyrosine-kinase de 1re génération: place des associations

TITLE
First-generation tyrosine-kinase inhibitors: the role of combination therapy

RÉSUMÉ

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est l’hémopathie maligne qui a démontré demanière évidente l’implication du système immunitaire dans le phénomène de réaction du greffon contre la leucémie (GVL). Les interférons (IFN) ont démontré ensuite leur intérêt avant l’ère des inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK). Le traitement actuel de la phase chronique de la LMC, l’imatinib à la dose de 400mg, ne permet pas l’éradication des cellules souches leucémiques. La plupart des patients en rémission moléculaire gardent des cellules souches leucémiques sources de rechutes moléculaires si le traitement est interrompu. Des travaux récents ont souligné l’intérêt de l’IFN pour aider à l’éradication des cellules souches quiescentes. Les inhibiteurs de deuxième génération comme le dasatinib, le nilotinib ou le bosutinib n’éliminent pas non plus les cellules souches, ce qui amène à la conclusion qu’il y a une persistance de cellules souches leucémiques et que cela est un phénomène général au cours des thérapeutiques par les ITK. Certains mécanismes responsables des résistances incluent une forte activité de Bcr-Abl et une forte activité phospho-CRKL, une expression faible de OCT-1 et des taux élevés des protéines ABCB1 et ABCG2. Cependant, deux groupes scientifiques ont récemment démontré l’intérêt de l’IFN alpha en tant que molécule pouvant stimuler le turn-over et la prolifération des cellules souches hématopoïétiques in vivo. Cette nouvelle approche de la compréhension du mécanisme d’action des IFN alpha sur les cellules souches hématopoïétiques permet de suggérer l’intérêt d’une thérapeutique combinant les ITK avec les IFN alpha.



ABSTRACT

Chronic myeloid leukemia (CML) is a malignant disorder in which the immune system has been described as important for the graft versus leukemia effect after stem cell transplantation. With imatinib at a dose of 400 mg, the current treatment of chronic phase CML does not eradicate the leukemic stem cells. Most of the patients in molecular response remain with leukemic stem cells responsible for relapse if the treatment is discontinued. Recent studies have suggested that interferon may be useful in order to eradicate the quiescent stem cells. The second-generation inhibitors like dasatinib, nilotinib or bosutinib do not eliminate either the stem cells; this leads to the conclusion that either there is a persistence of leukemic stem cells or there is a general phenomenon with TKI. The mechanisms of resistance include high activities of Bcr-Abl and CrkLPhospho, a weak expression ofOCT-1 and high levels of proteins ABCB1 and ABCG2. However, two scientific groups have recently demonstrated the value of interferon alpha as a molecule that may stimulate the turnover and proliferation of hematopoietic stem cells in vivo. This new approach to understanding the mechanism of action of interferon alpha on hematopoietic stem cells supports the use of combination therapy of TKI plus interferon.



AUTEUR(S)
F. GUILHOT

Reçu le 15 octobre 2012.    Accepté le 17 octobre 2012.

MOTS-CLÉS
Leucémie myéloïde chronique, Inhibiteurs de tyrosine-kinase, Cellules souches leucémiques, Interféron

KEYWORDS
Chronicmyeloid leukemia, Tyrosine-kinase inhibitors, Leukemic stem cells, Interferon

LANGUE DE L'ARTICLE
Français

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