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 ARTICLE VOL 7/1 - 2005  - pp.33-39  - doi:10.1007/s10269-005-0149-5
TITRE
Pharmacogénétique du métabolisme des pyrimidines. La dihydropyrimidine déshydrogénase

TITLE
Pharmacogenetics of the metabolism of pyrimidines. Dihydropyrimidin dehydrogenase

RÉSUMÉ

Le 5-fluororuracile (5-FU), tout comme la plupart des agents anticancéreux, possède un index thérapeutique étroit. De nombreuses toxicités, parfois sévères sont rapportées chez les patients traités en situation conventionnelle, adjuvante ou métastatique. Ces effets toxiques sont dus à une surexposition au médicament, liée à une large variabilité interindividuelle du métabolisme. Celui-ci dépend principalement de l’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), l’enzyme majeure de catabolisme du 5-FU. Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de cette enzyme ont un risque accru de toxicité aiguë, précoce et grave avec ce médicament, mais aussi avec les fluoropyrimidines orales disponibles en France, l’UFT et la capécitabine. Ces toxicités se manifestent principalement au niveau du tractus digestif et de la mœlle osseuse, voire du système nerveux central, pouvant aboutir à une toxicité polyviscérale grave, potentiellement mortelle. Elles ont pu être rapportées à des déficits en DPD, partiels ou complets, dont les fréquences dans la population sont estimées à 3-5 et 0,2 % respectivement. En fait, l’activité de la DPD dans la population générale suit une courbe de Gauss et est soumise à un polymorphisme d’origine génétique.

Plus d’une trentaine de SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) ont été rapportés au niveau du gène de la DPD, certains sont silencieux, d’autres, une quinzaine, sont situés à des endroits majeurs pour l’activité de l’enzyme, comme ceux codant pour le site de liaison au substrat de l’enzyme, ou aux cofacteurs tels que NADH, FAD et retentissent sur l’activité de l’enzyme, de façon plus ou moins importante, selon que le patient est homo ou hétérozygote pour le SNP en question.

La fréquence de prescription des fluoropyrimidines, l’utilisation de fortes doses, l’extension des indications et la sévérité des toxicités aiguës dues à des déficits enzymatiques, font de leur dépistage une priorité médicale et de santé publique.

Différentes approches ont été développées: pharmacogénétique permettant la détection de SNP sur le gène de la DPD lui-même ou son promoteur; pharmacogénomique consistant en la mesure de l’expression de l’ARNm de la DPD leucocytaire; enzymatique ou radioenzymatique, évaluant directement l’activité de l’enzyme ; pharmacologique par dosage de l’uracile et/ou de la thymine plasmatique ou urinaire; pharmacologique par dosage plasmatique simultané de l’uracile et du dihydrouracile endogènes afin d’établir le rapport UH2/U, reflet de l’activité globale de la DPD; pharmacologique encore, par adaptation individuelle de la dose de 5-FU par suivi pharmacocinétique.

Ces approches doivent répondre à un certain nombre de critères et contraintes, telle qu’une bonne sensibilité et une bonne spécificité, ce qu’aucune technique ne permet à elle seule, dans notre expérience de près de 1 500 patients. De plus, elles doivent respecter un délai de rendu de résultats suffisamment court afin de ne pas retarder la mise en traitement. Ainsi, notre activité de dépistage préthérapeutique des déficits en pratique courante combine des techniques à haut débit afin de pouvoir rendre des résultats fiables en 8 à 10 jours. Nous avons maintenant suffisamment de données et de possibilités d’approches pour dépister les patients porteurs d’un tel déficit en DPD et à haut risque de toxicité aux fluoropyrimidines.

Enfin, le dépistage ne se limite en aucune façon à un simple rendu de résultats. En effet, la détection d’un déficit en DPD ne contreindique le plus souvent pas le traitement par 5-FU, il s’agit fréquemment d’un déficit partiel, d’intensité variable et le traitement par fluoropyrimidine est possible, sous couvert de précautions rigoureuses. C’est là qu’intervient le conseil thérapeutique, indispensable pour aider le clinicien à trouver la dose de 5-FU adéquate et à gérer le traitement. L’adaptation individuelle de dose, par surveillance pharmacocinétique, est alors proposée afin d’approcher au plus près la dose efficace, afin de ne pas provoquer de toxicité par surdosage, ni à l’inverse d’entraîner une résistance par sous-dosage thérapeutique.



ABSTRACT

5-fluororuracil, (5-FU), like the majority of anti-cancer agents, has a narrow therapeutic index. Many toxic side effects, sometimes severe, are reported in patients treated in conventional, adjuvant or metastatic situations. These toxic side effects are due to an overdosage, consequence of the wide interpatient metabolism variability. 5-FU metabolism mainly depends on dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity that follows a gaussian curve in the general population and is submitted to a genetic polymorphism. Thus, patients presenting a dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency have an increased risk with 5-FU and oral fluoropyrimidines, such as capecitabine and UFT, which may induce early severe toxicity.

More than 30 SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) have been reported on the DPD gene in the literature. Some of them are silent, and about 15 those that are located at very important sites for enzyme activity, such as those coding for enzyme binding sites for the substrate, or cofactors such as NADH and FAD interfere with enzyme activity.

The frequent use of fluoropyrimidines in anticancer treatments, their high dosage, the new indications and the severity of acute toxic side effects due to enzyme deficiencies, make their detection a medical and public health priority.

Different approaches have been developed: pharmacogenetic, detecting SNPs on the DPD gene itself or its promoter; pharmacogenomic, measuring DPD mRNA expression in white blood cells; enzymatic or radioenzymatic, directly quantifying enzyme activity; pharmacologic, measuring uracil and/or thymine in plasma or urine; pharmacologic, simultaneously measuring plasma uracil and dihydrouracil, respectively substrate and metabolite of DPD, then determining UH2/U ratio; and pharmacologic, again, by individual 5-FU dose adjustment with pharmacokinetic monitoring.

These approaches must respect certain criteria and requirements, such as sensitivity and specificity. According to our own experience with 1,500 patients, none of those approaches alone can make it. Moreover, they have to provide results, quickly enough not to delay the start of treatment. Thus, our pretheraputic DPD deficiency detection activity combines in practice quick and accurate techniques so as to give results within 8 to 10 days.

Lastly, DPD deficiency detection is not limited to a simple result since most often it is a partial deficiency that does not contra-indicate 5-FU based treatment, provided that some added precautions are taken. Therapeutic advice given by pharmacologists can help the clinician to find the adequate 5-FU dosage. An individual dose adjustment by pharmacokinetic monitoring can be proposed to obtain the efficient dosage, manage the treatment, and avoid a toxic effect due to an overdosage or, on the contrary, a therapeutic failure by underdosage.



AUTEUR(S)
E. GAMELIN, M. BOISDRON-CELLE, A. MOREL

MOTS-CLÉS
5-fluororuracile, Fluoropyrimidines, Dihydropyrimidine déshydrogénase, Toxicité, Pharmacogénétique, SNP, Pharmacogénomique, Pharmacocinétique

KEYWORDS
5-fluororuracil, Pyrimidines, Dihydropyrimidin dehydrogenase, Toxicity, Pharmacogenetics, SNP, Pharmacogenomics, Pharmacokinetics

LANGUE DE L'ARTICLE
Français

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